Letermovir, un antiviral desarrollado para combatir la infección por citomegalovirus (CMV), ha sido vinculado a una disminución de la inflamación, una mejora significativa en la relación entre células T CD4 y CD8 y una mejor función física en personas con el VIH en terapia antirretroviral. Estos son los principales hallazgos de un estudio presentado la 32 Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI), celebrada recientemente en San Francisco (EE UU).
Citomegalovirus
El citomegalovirus se transmite a través de fluidos corporales y es altamente prevalente. Se estima que al menos la mitad de los adultos de mediana edad y hasta un 90% de las personas mayores han estado expuestos al virus. Las cifras son aún más elevadas en países de ingresos medios o bajos. Aunque en personas con un sistema inmunitario sano la infección suele ser asintomática, en aquellas con inmunosupresión avanzada puede reactivarse y causar enfermedades graves. Antes de la llegada de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), CMV provocaba complicaciones graves en personas con infección por el VIH tales como colitis, neumonitis, encefalitis o retinitis -que podía, esta última, llevar incluso a la ceguera-.
Ensayo clínico ACTG A5383
Letermovir ya se utiliza para prevenir infecciones por CMV en personas que se realizan trasplantes de células madre o renales. A diferencia de otros fármacos como ganciclovir o valganciclovir, su perfil de seguridad es más favorable, lo que lo convierte en un candidato interesante para explorar nuevas aplicaciones terapéuticas.
Este es el caso del presente ensayo clínico ACTG A5383, que evaluó si letermovir podía influir positivamente en los biomarcadores inmunológicos y relacionados con el envejecimiento en personas con el VIH y CMV en tratamiento antirretroviral eficaz. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir letermovir junto con su tratamiento habitual o únicamente su tratamiento antirretroviral durante un periodo de 48 semanas. Aunque inicialmente se planeó contar con 180 personas, un análisis interino se llevó a cabo cuando los primeros 40 participantes completaron ocho semanas de seguimiento.
Análisis preliminar
Este análisis preliminar, basado finalmente en 39 pacientes, proporcionó un resultado inesperado: en el grupo que recibió letermovir se detectó un aumento de un biomarcador inflamatorio, el receptor soluble del factor de necrosis tumoral 2 (sTNFR2, en su acrónimo en inglés). Ante la posibilidad de efectos adversos a largo plazo, los responsables del estudio optaron por interrumpirlo. Sin embargo, continuaron monitorizando los resultados de los participantes hasta la semana 48, que finalmente aplacaron los temores iniciales.
Así, los niveles de sTNFR2 comenzaron a disminuir de forma significativa, al igual que otros biomarcadores proinflamatorios tales como la interleucina 6 (IL-6), la proteína C reactiva y el dímero-D. Además, se observó una reducción sostenida en IL-1-beta, otro componente proinflamatorio asociado con enfermedades cardiovasculares. Una posible explicación de estos beneficios es que CMV produce una versión viral de la interleucina 10 (IL-10), una citoquina que ayuda al virus a pasar desapercibido para el sistema inmune. Al inhibir la replicación de CMV, letermovir podría estar bloqueando esta versión viral de la IL-10, favoreciendo así la respuesta inmunitaria natural.
Efectos virológicos
Los efectos virológicos también fueron notorios: la eliminación de CMV en muestras de semen, garganta, recto y cuello uterino se redujo drásticamente durante el tratamiento, con solo dos casos en los que se produjo detección de virus en semen. Incluso doce semanas después de suspender el fármaco, la presencia de ADN de CMV seguía siendo indetectable en la mayoría de las muestras, lo que sugiere un control sostenido del virus. Sin embargo, los títulos de anticuerpos contra el citomegalovirus empezaron a elevarse nuevamente tras finalizar el tratamiento, lo que podría indicar una reactivación subclínica o una mayor sensibilidad del sistema inmunitario.
Efectos clínicos
Más allá de los marcadores inmunitarios, los efectos clínicos también resultaron alentadores. Los participantes que recibieron letermovir experimentaron una mejora en sus niveles de CD4, especialmente aquellos con niveles inferiores a 350 células/mm3 al inicio del estudio. La relación CD4/CD8 también se incrementó de manera significativa, un indicador de mejora de la salud inmunológica. Este efecto fue especialmente pronunciado en mujeres, lo que abre la puerta a futuras investigaciones sobre posibles diferencias de respuesta según el sexo.
En términos funcionales se detectó una mejora objetiva en la capacidad física de los participantes tratados con letermovir, medida a través de una prueba que consistía en levantarse de una silla de forma repetida. Esta mejoría presentó correlación con el aumento en la relación CD4/CD8. También se observaron tendencias positivas en otras pruebas, como la fuerza de agarre y la velocidad al caminar.
CMV y recuperación inmunitaria
Otro estudio presentado en la misma conferencia abordó directamente el impacto del citomegalovirus en la recuperación inmunitaria. En un análisis a largo plazo de más de 2.500 personas con el VIH que iniciaban terapia antirretroviral, se observó que, si bien la mayoría alcanzaba buenos niveles de CD4, aquellas con seropositividad a CMV eran menos propensos a recuperar una relación CD4/CD8 considerada normal. Esto refuerza la idea de que CMV, incluso en su forma asintomática, promueve la inflamación crónica en personas con el VIH.
Los resultados de estos dos estudios resultan prometedores. Lo que comenzó como un estudio para evaluar efectos secundarios de un fármaco antiviral podría convertirse, con el tiempo, en una nueva estrategia para mitigar los efectos del envejecimiento inmunológico en personas con el VIH. En todo caso, se trata de datos preliminares que deberán ser comprobados en estudios de mayor calado.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Gianella Weibel S et al. Letermovir for CMV suppression improves immunologic and functional aging outcomes in treated HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 182, 2025.
Lang R et al. The association of cytomegalovirus serostatus on immune recovery among people with HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 870, 2025.
La entrada CROI 2025: Un fármaco frente al citomegalovirus logra mejorar la salud inmunitaría y física en personas con el VIH se publicó primero en gTt-VIH.