Un estudio presentado en la 32 Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI), que se ha celebrado esta semana en San Francisco (EE UU), ha concluido una terapia antirretroviral experimental compuesta por dos anticuerpos ampliamente neutralizantes en investigación –teropavimab y zinlirvimab– junto con lenacapavir (Sunlenca®) conformarían un tratamiento frente al VIH de acción prolongada que podría administrarse solo dos veces al año.
Lenacapavir
Lenacapavir supone el primer antirretroviral de la familia de los inhibidores de la cápside. Se trata de un fármaco inyectable de acción prolongada de administración semestral que presenta actividad en distintas etapas del ciclo de replicación viral (véase La Noticia del Día 25/02/2021). Así, lenacapavir actúa sobre la cápside viral, inhibiendo los procesos de ensamblaje –es decir, evitando que las nuevas partículas virales que se hayan podido elaborar alcancen el grado de madurez necesario para poder infectar a otras células– y desensamblaje –es decir, evitando también el transporte del material genético del VIH al núcleo celular–. Todo ello lo convierte en un buen candidato a ser combinado con otros tratamientos antirretrovirales de administración no diaria. Sin embargo, actualmente no existen alternativas terapéuticas de igual duración para formar un régimen completo de administración semestral.
Anticuerpos ampliamente neutralizantes
Los anticuerpos ampliamente neutralizantes tienen el potencial de llenar ese vacío. De hecho, un estudio presentado en la edición del año pasado de la CROI (véase La Noticia 15/03/2024) evaluó el uso combinado de lenacapavir y dos anticuerpos monoclonales (teropavimab y zinlirvimab). Teropavimab se une a la zona de la proteína gp120 que se fija al receptor CD4 de las células huésped, mientras que zinlirvimab se une a la zona V3 de la cubierta del VIH. Ambos anticuerpos fueron modificados para extender su semivida plasmática y permitir su administración más espaciada en el tiempo. Investigaciones previas demostraron que aproximadamente la mitad de las cepas del VIH de subtipo B (el tipo más común en Europa y EE.UU.) son altamente susceptibles a ambos anticuerpos, y más del 90% son sensibles a, al menos, uno de ellos.
Dicho primer estudio, de fase Ib, contó con participantes con el VIH en tratamiento antirretroviral y carga viral indetectable; que lograron mantener en la mayoría de los casos al pasar a seguir tratamiento semestral con lenacapavir/teropavimab/zinlirvimab. Cabe destacar que en estudios específicos se observó que la combinación -además de en personas con VIH susceptible a ambos anticuerpos- también podría ser eficaz en personas sensibles al menos a uno de los anticuerpos, siempre que recibieran una dosis suficientemente alta de zinlirvimab. Ello subraya la importancia de analizar la sensibilidad del virus a los anticuerpos antes del tratamiento.
Estudio de fase II
Los buenos resultados obtenidos en el estudio de fase Ib llevaron al diseño del estudio de fase II publicado en la presente edición de la CROI, que evaluó de nuevo la terapia antirretroviral experimental compuesta por lenacapavir, teropavimab y zinlirvimab en personas con supresión virológica. El ensayo contó con 80 participantes con VIH altamente susceptible tanto a teropavimab como a zinlirvimab, según pruebas de resistencia fenotípica. Estas personas representaban aproximadamente la mitad de las personas inicialmente evaluadas, aunque solo el 12% de las personas cribadas tenían VIH no susceptible a ninguno de los 2 anticuerpos. Los participantes tenían carga viral indetectable y, antes de cambiar a la combinación del estudio, seguían un régimen antirretroviral oral estándar.
En comparación con el ensayo de fase Ib, el presente estudio de fase II incluyó una población más diversa. Aproximadamente el 80% de los participantes eran de EE UU. Aunque la mayoría (el 85%) eran hombres, más de un tercio eran afrodescendientes y una cuarta parte de etnia latinoamericana. La edad promedio era de 51 años. Los niveles de CD4 medios eran de 749 células/mm3.
Tras la evaluación de sensibilidad a los anticuerpos, 53 personas fueron asignadas aleatoriamente a cambiar a lenacapavir junto con los dos anticuerpos, mientras que 27 permanecieron en su régimen oral diario. El grupo que recibió el tratamiento en investigación recibió:
- Una dosis de carga oral de lenacapavir en los primeros dos días
- Inyecciones subcutáneas de lenacapavir (927 mg) cada seis meses.
- Infusiones intravenosas de teropavimab (2.550 mg) y zinlirvimab (2.550 mg) cada seis meses.
El objetivo principal del estudio fue establecer el porcentaje de participantes con carga viral indetectable a las 26 semanas.
Resultados
La tasa de respuesta fue, en general, elevada: el 96% de los participantes de ambos grupos de tratamiento mantuvo la supresión virológica. Lenacapavir, teropavimab y zinlirvimab se mantuvieron por encima de los niveles terapéuticos durante el tiempo de estudio. Los recuentos promedio de CD4 aumentaron, sin diferencias significativas entre ambos grupos.
Un participante del grupo con lenacapavir/teropavimab/zinlirvimab experimentó fracaso virológico. Presentó un aumento transitorio de la carga viral en la semana 12 y un rebote virológico más alto alrededor de la semana 24, tras lo cual reanudó el tratamiento oral previo al estudio con bictegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina (Biktarvy®) y recuperó la supresión virológica. Dicha persona, aunque mantuvo niveles promedio de los dos anticuerpos similares a los del resto de participantes, presentó una concentración de lenacapavir que cayó por debajo de la media de los niveles del resto de participantes. De hecho, se detectó que había desarrollado resistencia a lenacapavir (concretamente la mutación Q67H) y había experimentado una pérdida de sensibilidad del VIH a zinlirvimab en la semana 24.
El tratamiento con lenacapavir/teropavimab/zinlirvimab fue, en general, seguro y bien tolerado, sin eventos adversos graves relacionados con el tratamiento ni abandonos del estudio por efectos secundarios. Los efectos secundarios más frecuentes fueron reacciones leves en el punto de inyección de lenacapavir. Aproximadamente el 40% de los participantes desarrolló nódulos subcutáneos debido a la formación de depósitos del fármaco bajo la piel. El dolor y otras reacciones en el punto de inyección fueron menos frecuentes y, en su mayoría, leves. No se reportaron reacciones a la infusión de teropavimab o zinlirvimab.
Conclusiones
Los hallazgos del presente estudio evidencian que la eficacia de la combinación lenacapavir/teropavimab/zinlirvimab de administración semestral fue comparable a la del tratamiento oral diario a las 26 semanas de tratamiento (el periodo evaluado en el presente análisis interino). El estudio continuará, como mínimo, hasta las 52 semanas.
Cabe destacar que la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) otorgó recientemente la designación de terapia innovadora al régimen lenacapavir/teropavimab/zinlirvimab con el objetivo de acelerar su desarrollo, debido a su potencial para mejorar significativamente los tratamientos disponibles actualmente.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Ogbuagu O et al. Efficacy and safety of lenacapavir, teropavimab, and zinlirvimab: phase II week 26 primary outcome. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 151, 2025.
La entrada CROI 2025: Buenos resultados de una terapia antirretroviral experimental de administración semestral se publicó primero en gTt-VIH.